Механизмы противосвертывающей системы и системы фибринолиза

Взаимосвязь системы свертывания крови и системы фибринолиза:
В нормальных условиях взаимодействие системы свертывания крови и системы фибринолиза происходит следующим образом: в сосудах постоянно идет микросвертывание, что вызвано постоянным разрушением старых тромбоцитов и выделением из них в кровь тромбоцитарных факторов.
В результате образуется фибрин, который останавливается при образовании фибрина S, который тонкой пленкой выстилает стенки сосудов, нормализуя движение крови и улучшая ее реалогические свойства.
Система фибринолиза регулирует толщину этой пленки, от которой зависит проницаемость сосудистой стенки. При активации свертывающей системы активируется и система фибринолиза.

Система фибринолиза - антипод системы свертывания крови.
Фибриновый сгусток (остановивший кровотечение) образованый в результате свертывания крови, в дальнейшем, после исчезновения риска кровотечения, подвергается ретракции (сжатию) и лизису (растворению) под влиянием ферментов фибринолитической системы крови. В результате чего происходит реканализация сосудов и восстанавливается нормальный кровоток. Кроме того, фибринолитическая система контролирует заживление ран и поддерживает кровь в жидком состоянии. Фибринолиз и восстановление стенки сосуда начинаются сразу же после образования фибринового тромба.

Фибринолитическая система имеет строение, аналогичное системе свертывания крови:
1. компоненты системы фибринолиза, находящиеся в периферической крови;
2. органы, продуцирующие и утилизирующие компоненты системы фибринолиза;
3. органы, разрушающие компоненты системы фибринолиза;
4. механизмы регуляции.

Фибринолиз может быть двух видов: первичный и вторичный.
Первичный фибринолиз вызывается гиперплазминемией, при поступлении в кровь большого количества активаторов плазминогена.
Вторичный фибринолиз развивается в ответ на внутрисосудистое свертывание крови, вызванное поступлением в кровоток тромбопластических веществ.
Система фибринолиза в норме оказывает строго локальное действие, т.к. компоненты ее адсорбируются на фибриновых нитях, под действием фибринолиза нити растворяются, в процессе гидролиза образуются вещества, растворимые в плазме - продукты деградации фибрина (ПДФ) - они выполняют функцию вторичных антикоагулянтов, а затем выводятся из организма.
Понятие о неферментативном фибринолизе:

Процесс неферментативного фибринолиза идет без плазмина.
Действующее начало - комплекс гепарина С.
Данный процесс идет под контролем следующих веществ:
1. тромбогенные белки: фибриноген, XIII плазменный фактор, тромбин;
2. макроэрги (АДФ поврежденных тромбоцитов);
3. компоненты фибринолитической системы:
плазмин, плазминоген, активаторы и ингибиторы фибринолиза;
4. гормонамы: адреналин инсулин, тироксин.
Комплексы гепарина действуют на нестабильные фибриновые нити (фибрин S).
При этом виде фибринолиза не идет гидролиз фибриновых нитей, а идет информационное изменение молекулы (фибрин S из фибриллярной формы переходит в тобулярную).

Понятие о ферментативном фибринолизе:
I фаза: активация неактивных активаторов.
При травме ткани освобождаются тканевые лизокиназы, при контакте с поврежденными сосудами активируются плазменные лизокиназы (XII плазменный фактор), т. е. происходит активация активаторов.
II фаза: активация плазминогена.
Под действием активаторов от плазминогена отщепляется тормозная группа и он становится активным.
III фаза: плазмин расщепляет фибриновые нити до ПДФ.
Если участвуют уже активные активаторы (прямые) - фибринолиз протекает в 2 фазы.

Фибринолитическая система крови включает 4 компонента:
[1]. плазмин (фибринолизин),
[2]. его неактивный предшественник плазминоген,
[3]. активаторы фибринолиза
[4]. ингибиторы фибринолиза

[1] Плазмин.
Главным ферментом этой системы является протеолитический фермент плазмин, циркулирующий в плазме крови в виде профермента плазминогена.
Процесс трансформации плазминогена [2] в плазмин регулируется системой активаторов и ингибиторов (антиплазминогены).
Активация плазминогена осуществляется двумя путями - по внешнему
(тканевой активатор плазминогена) и внутреннему (фактор XII-Хагемана) механизму.
По своей природе плпазмин - белок глобулиной фракции, вырабатывается в печени. Содержится в сосудистой стенке, гранулоцитах, эндофилах, легких, матке, предстательной и щитовидной железах.
В активном состоиянии плазмин адсорбируется на фибриновых нитях и действует как протеолитический фермент. Плазмин расщепляет фибрин-полимер на отдельные фрагменты - ПДФ, которые затем поглощаются макрофагами.
Повышенное содержание в крови ПДФ - очевидный признак активации фибринолитических свойств крови в результате чего уменьшается количество фибриногена и может возникнуть гипо- или афибринолитическое кровотечение.
Хотя плазмин может расщеплять также и фибриноген, в норме этот процесс всегда ограничен, поскольку:
1. тканевой активатор плазминогена лучше активирует плазминоген, если он адсорбирован на нитях фибрина;
2. при попадании плазмина в кровоток он быстро связывается и нейтрализуется альфа2-антиплазмином (при дефиците альфа 2-антиплазмина отмечается неконтролируемый фибринолиз и кровоточивость);
3. эндотелиальные клетки выделяют антиактиватор плазминогена 1, который блокирует его действие.

[3] Активаторы фибринолиза:
Плазминоген превращается в плазмин под влиянием физиологических активаторов - веществ, активирующих фибринолиз.
Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного (физиологического) и бактериального происхождения.
Физиологические активаторы плазминогена:
Аналогично системе свертывания, различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний.

Внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa (активированный фактор Хагемана).
Контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает и активацию фибринолиза. При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.
Таким образом, внутренний путь фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.
Активация по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена, который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма.
Секреция тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота), стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы.
Плазминоген и тканевой активатор плазминогена обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген- тканевой активатор плазминогена), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.
Вторым природным активатором плазминогена является урокиназа, синтезируемая почечным эпителием, которая в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину.
Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня тканевого активатора плазминогена; имеются сообщения о важной роли урокиназы в заживлении поврежденного эндотелия.
Бактериальные активаторы фибринолиза:
К бактериальным активаторам фибринолиза относятся стрептокиназа и стафилокиназа.
Так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми и стафилококковыми заболеваниями, то есть возможность попадания стрептокиназы и стафилокиназы в кровь.
Стрептокиназа - мощный специфический активатор фибринолиза.
Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп A, C.
Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена. Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который активирует плазминоген в плазмин.
Реакция между стрептокиназой и проактиватором плазминогена проходит в две стадии:
в первой из проактиватора I образуется проактиватор II,
во второй проактиватор II превращается в активатор, который и активирует плазминоген.
Стафилокиназа - также активатор плазминогена бактериального происхождения.
Ее продуцируют определенные штаммы стафилококков. Стафилокиназа является прямым активатором плазминогена. Активация плазминогена под действием стафилокиназы происходит медленно по сравнению с быстрой, почти мгновенной, активацией его стрептокиназой.

[4] Ингибиторы фибринолиза:
В организме существует мощная система ингибиторов фибринолиза.
Присутствующие в плазме и сыворотке крови ингибиторы фибринолиза можно разделить на антиплазмины и ингибиторы активаторов плазминогена (действующие против стрептокиназы, урокиназы и тканевого активатора плазминогена).
Антиплазмины
Из ингибиторов фибринолиза лучше всего изучены антиплазмины. Большинство протеолитических ингибиторов способны нейтрализовать активность плазмина.
Антиплазминовое действие оказывают по крайней мере 6 веществ:
1. альфа1-антитрипсин (медленно действующий антиплазмин),
2. β 2-макроглобулин (быстро действующий антиплазмин),
3. антитромбин III,
4. C1-инактиватор,
5. интер-β-ингибитор трипсина
6. альфа2-антиплазмин.
Большинство ингибиторов плазмина находится в избытке и способны образовывать комплексы с плазмином (главным образом обратимые).
Альфа-2-антиплазмин представляет собой серпин и является основным ингибитором плазмина в крови. Ему присущи 3 основных свойства: быстро ингибировать плазмин; затруднять присоединение плазминогена к фибрину; образовывать перекрестные связи с альфа-цепями фибрина во время фибринообразования. альфа 2-антиплазмин продуцируется печенью.
При избыточном образовании плазмина в крови его нейтрализация происходит в следующей последовательности: альфа 2-антиплазмином, альфа 2-макроглобулином, альфа 1-антитрипсином, АТ III и C1-инактиватором. Несмотря на наличие различных ингибиторов, участвующих в инактивации плазмина in vivo, наследственный дефицит альфа 2-антиплазмина проявляется сильным кровотечением - очевидное свидетельство недостаточности контроля активности плазмина другими ингибиторами.
Альфа 2-макроглобулин - ингибитор плазмина (второй линии) и иных протеаз (калликреина и тканевого активатора плазминогена); действует как ингибитор-«мусорщик» (без связывания со специфическим активным центром).

Ингибиторы активаторов плазминогена:
Ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) - основной ингибитор тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками; депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином.
Уровень ингибитора активатора плазминогена 1 в крови регулируется очень точно и возрастает при многих патологических состояниях.
Его продукция (и последующее ингибирование лизиса сгустка) стимулируется тромбином, трансформирующим фактором роста бета, тромбоцитарным фактором роста, интерлейкином-1, ФНО-альфа, инсулиноподобным фактором роста, глюкокортикоидами и эндотоксином. Активированный протеин C ингибирует выделенный из эндотелиальных клеток ингибитор активатора плазминогена и тем самым стимулирует лизис сгустка.

Основная функция ингибитора активатора плазминогена 1 - ограничить фибринолитическую активность на месте расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется легко за счет большего (в молях) содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.
Ингибитор активатора плазминогена 2 (PAI-2) - основной ингибитор урокиназы.
С1-ингибитор инактивирует связанный с контактной фазой фибринолиз.
Гликопротеин, богатый гистидином (ГБГ), является еще одним конкурентным ингибитором плазминогена.
Высокий уровень в плазме ингибитора активатора плазминогена 1 и гликопротеина, богатого гистидином обусловливает повышенную склонность к тромбозу.
Сейчас существуют искусственные ингибиторы, которые используются для борьбы с кровотечениями: Е-аминокапроновая кислота, контрикал, трасилол.

Противосвертывающая система:
В физиологических условиях процесс свертывания крови практически полностью находится под постоянным контролем антикоагулянтной системы, поэтому фибринолитическая активность крови невелика.
Процесс свертывания крови регулируется настолько точно, что лишь небольшая часть факторов свертывания превращается в активную форму. Благодаря этому тромб не распространяется за пределы области повреждения сосуда.
Такая регуляция чрезвычайно важна - свертывающий потенциал одного миллилитра крови достаточен для свертывания всего фибриногена в организме за 10-15 с.
Жидкое состояние крови поддерживается благодаря ее движению (снижающему концентрацию реагентов), адсорбции факторов свертывания эндотелием и, наконец, благодаря естественным антикоагулянтам.
Антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные.
Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в крови, а вторичные образуются в результате коагуляционных реакций.
К первичным антикоагулянтам относятся:
1. антитромбин III;
2. протеин С;
3. протеин S;
4. ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI);
5. кофактор гепарина II.

Точки приложения этих антикоагулянтов различны.
АТ III связывает все активированные факторы свертывания, относящиеся к сериновым протеазам , за исключением фактора VII. В нормальных условиях АТ III контролирует процесы тромбообразования, однако в случаях резкого усиления образования тромбина его активности недостаточно. Его активность резко увеличивается гепарином и гепариноподобными молекулами на поверхности эндотелия. Это свойство гепарина лежит в основе его антикоагулянтного действия.
Протеин С превращается в активную протеазу тромбином после связывания обеих молекул с тромбомодулином - белком на мембране эндотелиальных клеток. Активированный протеин С разрушает путем частичного протеолиза фактор Va и фактор VIIIa , замедляя две ключевые реакции свертывания. Кроме того, протеин С стимулирует выделение тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками.
Протеин S служит кофактором протеина С.
Снижение уровня антитромбина III , протеина С и протеина S или их структурные аномалии ведут к повышению свертываемости крови.
Вторичными антикоагулянтами являются продукты деградации фибриногена и фибрина. Они тормозят конечный этап коагуляции.