Роль генетических и приобретенных тромбофилий в развитии акушерской патологии

С начала 90-х годов ХХ столетия, наряду с открытием наиболее распространенных наследственных тромбофилий, активно ведутся исследования, направленные на выяснение их роли не только в структуре тромбозов, тромбофилических осложнений, но и в структуре репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Колоссальным явилось признание роли наследственных тромбофилий и АФС в развитии осложнений беременности. На сегодняшний день известно, что причиной развития акушерской патологии и неудачами ЭКО в 75% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемостаза. При этом в 44% случаев обнаружена генетическая тромбофилия и в 31% АФС. Из них, мультигенная тромбофилия в 57% (46% из них в сочетании с гипофибринолизом), полиморфизмы по гипофибринолизу (33% из 75% генетически опосредованной тромбофилии) в сочетании с АФС (20%).
В условиях нормы система гемостаза находится в состоянии равновесия, обеспечиваемого слабой активацией коагуляционного каскада и противостоящей ей активностью естественной антикоагулянтной и фибринолитической систем, что предотвращает развитие спонтанных тромбозов.
Абсолютное большинство генетических форм тромбофилии клинически проявляются именно во время беременности в виде тромбозов и акушерских осложнений, что связано с особенностями системы гемостаза при физиологически протекающей беременности. Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов. Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция. Наблюдается возрастание коагулянтного потенциала в связи с увеличением почти в 2 раза содержания всех факторов свертывания крови, кроме XI и XIII (небольшое снижение содержания XI фактора и выраженное - фактора XIII - фибринстабилизирующего), на фоне снижения фибринолитической и антикоагулянтной активности (антитромбин III, протеин S). Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности. Организм как бы готовится к возможному кровотечению в процессе родов. Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизменным. Помимо этого, в III триместре на 50% уменьшается скорость кровотока в венах нижних конечностей за счет снижения тонуса венозной стенки вследствие гормональных изменений во время беременности, а также из-за частичной обструкции беременной маткой венозного оттока.
Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией при физиологической беременности предрасполагает при неблагоприятных условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболий. Наличие же дополнительных факторов риска тромбозов может потенцировать эффекты тромбофилии у беременных. А при предсуществующей тромбофилии (генетической и/или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается в десятки и сотни раз.

Патогенез тромбофилии определяет клиническое течение большинства акушерских патологий.
В патогенезе акушерских осложнений наиболее важным представляется мультифакторный генез и полиморфизм генетических форм тромбофилии.
К наиболее частым и значимым формам наследственной тромбофилии относятся дефициты
протеина С (т.№475) и протеина S (т.№477),
антитромбина III (т.№99),
мутация фактора V (т.№463),
мутация протромбина (т.№462),
дефицит гепарин-кофактора II,
дефицит плазминогена (т.№471),
фактора XII(т.№469),
дисфибриногенемия(т.№451),
синдром липких тромбоцитов,
гомоцистеинемия и некоторые другие.

Все они в значительной степени предрасполагают в первую очередь к тромбозам, но также и к акушерским осложнениям.
Успех беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе мать-плацента-плод, которые нарушаются при тромботической тенденции и в случае генетических тромбофилий. На сегодня описаны нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе ранних преэмбрионических потерь, то есть на этапе имплантации плодного яйца и ранней эмбрионической фазы. Наличие генетической тромбофилии, особенно ее гомозиготных форм, а так же потенциация тромбофилических эффектов при неблагоприятном их сочетании может быть причиной инаппаретной беременности или субклинического аборта при неудавшейся имплантации или же аномалий предлежания плаценты при удавшейся, но некачественной имплантации.
С точки зрения общности патогенетических механизмов в последнее время в медицинскую практику внедрился термин "синдром потери плода" (СПП), который включает неразвивающуюся беременность, мертворождаемость, неонатальную смертность как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности. Характерным для СПП является обнаружение высокой частоты мультигенных форм тромбофилии (два дефекта и более). Суммарно мультигенная тромбофилия у всех пациенток с СПП составляет 55,7%.

Причиной ранних преэмбрионических потерь или же формирования placenta praevia являются дефекты имплантации плодного яйца, имеющие место при таких состояниях как:
1. АФС и/или циркуляция АФЛАТ,
2. Генетически опосредованный гипофибринолиз обусловленный полиморфизмами PAI-1 (т.№473), тканевого активатора плазминогена (т.№472),
3. Гипергомоцистеинемия (мутация в генах MTHFR C677T, «1298 А/C», MTHFD «1958G/A», «2756» метионин синтетазы (MTS), «46 A/G» редуктазы метионин синтетазы (MTRR)).

В условиях генетически обусловленного гипофибринолиза, активации внутрисосудистого свертывания крови происходит десинхронизация процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В создавшихся при этом условиях активность протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточной, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Если при этом еще имеет место и циркуляция АФЛАТ, это усугубляет ситуацию, поскольку АФЛАТ не только усиливают протромботические механизмы и поэтому процессы фибринолиза и фибринообразования, но и способны изменять поверхностные предимплантационные характеристики плодного яйца, как заряд, так и конфигурацию.
Женщины, которые являются носителями множественных полиморфизмов, повышающих склонность к образованию тромбов в крови, имеют еще более высокий тромботический риск. Например, при сочетании фактора V Лейден с дефицитом протеина C или протеина S, или фактора V Лейден вместе с гипергомоцистеинемией, относительный риск венозного тромбоза становится значительно выше, чем при носительстве любого из этих факторов в отдельности. Для пациенток, имеющих в анамнезе указание на развитие тромбоза, отмечается наиболее высокий риск мертворождения именно у женщин, имеющих комбинированную природу тромбофилии.

Множественные врожденные аномалии коагуляции крови могут также передаваться по наследству плоду, что обусловливает тромбообразование в плаценте со стороны плода. Пока ученым не известно, является ли риск патологии плаценты более высоким по причине материнской или плодовой тромбофилии, по отдельности или в сочетании, однако исследования последних лет свидетельствуют о важной роли наследственности плода в общем риске тромбоза.

Таким образом, АФС и генетические формы тромбофилии заняли главенствующие позиции в акушерской патологии.